L’albuminurie : tube ou glomérule ?
Par P.P. Lambert - Bruxelles
Diplômé en 1935, P.P. Lambert a succédé au Professeur P. Govaerts en 1955 et assumé l'enseignement de la clinique médicale à l'Université Libre de Bruxelles de 1955 à 1975. Il était en même temps chef du service de médecine interne à l'hôpital Brugmann. En 1976, il a été nommé directeur de la Fondation Médicale Reine Elisabeth, un institut de recherche fondé en 1926 par SM la Reine, pour favoriser en milieu hospitalier la collaboration entre cliniciens et chercheurs de sciences fondamentales. Il a rempli cette fonction jusqu'en 1990.
La présence de matériel « albumineux » dans l'urine de patients souffrant d'anasarque était connue avant que Richard Bright en fit l'un des symptômes caractéristiques des affections rénales (Wells 1804 ; R. Bright 1827). Il fallut attendre près d'un siècle pour que soit immunologiquement établie la nature et l'origine plasmatique des protéines excrétées (Welker, Thomas et Hektoen 1926).
Notre compréhension du mécanisme de la protéinurie est étroitement liée à notre connaissance du mode de fonctionnement du rein normal. Aussi rappelleronsnous brièvement les travaux qui ont définitivement fixé le rôle du glomérule.
Physiologie rénale à la fin des années 20
Au cours des années 1920, les physiologistes étaient encore divisés sur ce point : les uns, suivant Ludwig (1884) et Cushny (1917), mettaient en avant une filtration de l'eau et des solutés plasmatiques au niveau du glomérule, suivie d'une résorption partielle du filtrat dans les tubuli ; les autres estimaient que l'urine était sécrétée par les tubes. Les deux théories étaient assorties de variantes témoignant de l'esprit imaginatif de leurs protagonistes. Entre 1924 et 1929 Richards et ses collaborateurs, ponctionnant la chambre glomérulaire chez des amphibiens, montrèrent que le liquide glomérulaire est bien un ultrafiltrat plasmatique ne contenant pas ou très peu d'albumine (moins de 30 mg %).
Les confirmations expérimentales se succèdent alors rapidement. A Bruxelles, P. Gérard et R. Cordier (1932), férus d'anatomie comparée, mettent à profit l'existence chez l'amphibien d'une circulation distincte pour les glomérules et les tubes. La ligature artérielle abolit la filtration sans altérer les tubes. Elle empêche l'accumulation des colorants colloïdaux acides (type bleu de trypan) dans les cellules et les lumières tubulaires (contrairement à ce qu'avait observé Heidenhain utilisant des colorants basiques - type bleu de méthylène). Cette propriété des cellules tubulaires est appelée "athrocytose - storage ou Speicherung" selon l'origine des chercheurs.
Nos connaissances progressaient aussi par des voies plus classiques. La théorie de la filtration - réabsorption conduisait à considérer que la substance dont l'index de concentration (U/P)*1 était le plus élevé mesurait le volume d'eau filtré (U.V/P)*1.
Pour P. Rehberg (1926) la créatinine remplissait cet office ; H. Smith privilégiait les sucres non métabolisables (1932) et l'inuline (1936). La mesure du "pouvoir d'épuration sanguine" ou "clearance" (Müller, Mclntosh et Van Slyke, 1929) allait dominer la physiologie rénale pendant un demi-siècle. Très tôt, P. Govaerts, professeur de clinique médicale à Bruxelles, avait souscrit à "la théorie de Rehberg". Dans un petit livre d'une remarquable lucidité (1936) il en avait montré l'intérêt pour l'étude des divers types de néphropathies.
Protéinurie et morphologie tubulaire : approche expérimentale
Revenant à la protéinurie, il reste à évoquer l'apport des anatomopathologistes. Fr. von Müller (1903) distinguait des lésions dégénératives et des atteintes inflammatoires. Les premières - caractéristiques des néphroses (Volhard et Fahr, 1914) - étaient décrites sous le nom de "tuméfaction trouble", de "dégénérescence en gouttelettes hyalines", de "dégénérescence lipoïdique", voire de "nécrose tubulaire"; les glomérules semblaient intacts (sauf dans l'amyloïdose toutefois). L'infiltration inflammatoire, en particulier des glomérules, caractérisait les néphrites. Les pathologistes restaient en 1930 partagés quant à la signification des lésions tubulaires. Pour la majorité d'entre eux, elles étaient "primitives" ; pour les autres, elles étaient secondaires à une altération de la fonction glomérulaire. Seule l'expérimentation pouvait trancher.
En 1931, P. Gérard avait confié à l'auteur de ces lignes - alors étudiant-chercheur dans son laboratoire - l'étude du rein de la salamandre. On y trouve, juxtaposés, deux sortes de néphrons (Fig. 1) : les uns dits "fermés" sont bâtis sur le modèle rencontré chez l'anoure adulte (glomérule, collet cilié, tubes contournés, proximal et distal) ; les autres "ouverts" présentent, débouchant dans le collet, un canal cilié s'ouvrant dans la cavité péritonéale. Le rein des larves d'anoures est uniquement composé de néphrons ouverts (P Gérard et R. Cordier, 1934). Par la voie du canal néphrostomial, il est possible d'introduire dans la lumière tubulaire des substances au passage desquelles le glomérule fait obstacle. Comme les colorants colloïdaux acides filtrables, elles sont fixées sous forme granulaire dans les cellules tubulaires, mais l'athrocytose est limitée aux seuls néphrons ouverts (1932).
L'auteur qui suivait alors l'enseignement clinique de P. Govaerts, eut l'idée d'injecter à ces animaux - par voie abdominale - le sérum d'un patient atteint de néphrose. Il observa dans les néphrons ouverts une athrocytose protidique évidente (1933). Les images étaient tout à fait comparables à celles décrites dans les néphroses sous le nom de "dégénérescence en gouttes hyalines". Des grains de cholestérol étaient également apparus. En conclusion, loin de témoigner d'une dégénérescence primitive des tubules, ces images sont l'expression d'une propriété physiologique du tube contourné proximal.
La taille des macromolécules commande leur passage à travers la paroi glomérulaire et leur réabsorption
Entre 1933 et 1936, le travail fut poursuivi dans deux directions :
- Injectant des protéines de poids moléculaire croissant, tantôt par voie péritonéale, tantôt par voie sous-cutanée, l'auteur établit que la limite de la perméabilité glomérulaire se situait entre l'hémoglobine et la sérum-albumine.
- Il fut montré que le niveau du tube auquel s'observe l'athrocytose est d'autant plus éloigné du glomérule que le poids moléculaire de la protéine est élevé (Fig. 2). Sur le premier de ces deux points, les résultats confirmaient ceux publiés presque simultanément par Bayliss, Kerridge et Russel, lesquels travaillaient sur le lapin (1933). Notre travail reçut sa première consécration internationale en 1936 lorsque Fr. Volhard vint conférencier à Bruxelles. Son verdict était, on le devine, attendu avec un peu d'anxiété.
Les étapes de la réabsorption tubulaire des protéines
En 1954, J. Oliver reprit l'étude de l'athrocytose chez le rat. Il établit que :
- La formation des grains est précédée d'une phase de résorption diffuse.
- Un matériel endogène d'origine mitochondriale participe à leur formation.
- Les grains disparaissent par un processus de digestion dont l'efficacité varie d'une protéine à l'autre. Selon Oliver, l'athrocytose est un épiphénomène mis en jeu lorsque la résorption est saturée. Les lysosomes restaient alors à découvrir.
Cléarances glomérulaires des protéines
Le chapitre suivant de l'histoire de l'albuminurie a été écrit en termes de clearance. Monke et Yuile (1940) ont étudié, à taux plasmatique croissant, la relation UV/P de l'hémoglobine. Cette relation est parfaitement linéaire. Sa pente mesure la clearance glomérulaire de la protéine. Divisant par le volume filtré, le rapport (x 100) exprime la concentration protidique du filtrat en % de la concentration plasmatique. A noter qu'une fraction de l'hémoglobine plasmatique se lie à l'haptoglobine en formant un complexe non filtrable (Fig. 3). Appliquant la même technique à d'autres protéines, il a été observé que la concentration dans le filtrat diminue lorsque le poids moléculaire de la protéine augmente. En % du taux plasmatique, elle est chez le chien de 75 pour la myoglobine (pm 17500), de 22 pour l'ovalbumine (pm 35000), de 9 pour la protéine de Bence Jones (pm 42000), de 4 pour l'hémoglobine (pm 68000), de 0.6 pour la sérum-albumine (pm 72000) (Lambert et coll. 1958). La concentration en sérum-albumine du filtrat a été étudiée chez des patients néphrotiques. Tantôt la relation UV/P est linéaire, la concentration en albumine du filtrat variant entre 0.6 et 3 %. Tantôt la pente de la relation augmente brusquement durant la perfusion d'albumine comme si la perméabilité glomérulaire augmentait au cours de l'épreuve (Gregoire et coll. 1958).
L'étude des clearances de macromolécules imparfaitement filtrables fait apparaître le rôle de la diffusion dans le transport des solutés. La concentration dans le filtrat augmente lorsque le flux d'eau transmembranaire est ralenti, que ce soit par l'administration d'un agent vasoconstricteur ou par l'élévation de la contre-pression (comme dans l'épreuve de "stop flow" - Malmendier et coll. 1960).
Parallèlement à l'étude des clearances protidiques, a été étudiée la perméabilité des glomérules à des macromolécules neutres injectées en solution pluridispersée (polyvinylpyrrolidone ou dextranes). La courbe de tamisage (sieving) lie la clearance relative(La clearance relative est la clearance des tractions macromoléculaires rapportée au volume filtré) de fractions de taille croissante au rayon d'Einstein-Stokes des molécules qui les constituent. Chez les sujets protéinuriques la perméabilité aux grosses molécules est le plus souvent accrue par rapport aux témoins (Hulme et coll. 1968).
Rôle des charges électriques
Une avancée fort importante a marqué la dernière décennie. Des macromolécules négativement chargées (glucosaminoglycans sulfatés) sont présentes dans la basale glomérulaire (Renke et coll. 1978). Elles lui confèrent un rôle de "barrière électrique" (Brenner et coll. 1978). De ce fait, les molécules de même signe sont freinées (Fig. 4). L'injection de polycations ou d'albumine cationisée neutralise les charges membranaires et fait apparaître de l'albuminurie (Purtell 1979, Lambert et coll. 1984).
Nous voilà arrivés au terme de cette étude qui résume un demi-siècle de recherches sur la protéinurie. Le glomérule est sorti vainqueur de la compétition à laquelle se sont longtemps livrés les tenants des théories de la filtration-réabsorption et de la sécrétion tubulaire. De ces confrontations du passé ne reste que le souvenir.
Bibliographie
Les travaux cités sont tous référés dans l'un des ouvrages suivants :
- 1. Brod j. The Kidney. Butterworths, 1973.
- 2. Gerard P. et Cordier R. Biological Reviews 9 : 110,7934.
- 3. Govaerts P. Le fonctionnement du rein malade. Masson et CO, 1936.
- 4. Gregoire F., Malmendier CI., Lambert P.P. Am. J. Med. 25 : 576, 7958..
- 5. Hamburger J., Crosnier J., Grunield J.P. Néphrologie. Flammarion, 7979.
- 6. Lambert P.P. Archives de Biologie 47 : 725, 7936.
- 7. Lambert P.P., Doriaux M., Sennesael J., Van Holder R. , Lammens-Verslijpe M. Cli. Sei. 67 : 79, 7984.
- 8. Oliver J. et al. J. of Exp. Med. 99 : 589, 7954.
- 9. Smith H. The Kidney. Oxford Univ. Press, 7957.
- 10. Volhard F. und Fahr T. Die Bright'sche Nierenkrankheit. Springer, Berlin, 7914.
