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numéro 5
L'hémostase

L'anatomo-pathologie du placenta, elle, stagne. Hertig (1945) a décrit une artériopathie des vaisseaux utérins de petit calibre, que Zeek et Assali (1950) ont nommé "athérose aiguë" et rapprochée de celle observée dans l'hypertension maligne. Quant aux lésions placentaires, elles sont pour l'essentiel thrombotiques et nécrotiques. Que ce soit dans le placenta ou dans le rein, c'est donc de la fibrine qui est déposée (l'on saura plus tard qu'il en est de même dans le cerveau, et dans le foie). Les accidents hémorragiques compliquant la prééclampsie sont bien connus, la thrombopénie associée a été décrite, l'on sait même qu'elle est très précoce (Redman). L'ère de la "coagulopathie de consommation" s'ouvre. La grossesse est assimilée à un état de Coagulation intravasculaire disséminée (ClVD) (16), qui trouve sa pleine expression dans la prééclampsie grave. L'endothéliose glomérulaire n'en est qu'une expression parmi d'autres. Lorsque Weinstein (17) décrira plus tard le HELLP syndrome (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets), expliquant les vieux prodromes de Chaussier, il n'y aura plus que l'analogie à faire. Qu'importe si l'authenticité de la CIVD lors de la prééclampsie est aujourd'hui débattue, la réalité des  phénomènes thrombotiques diffus ne l'est pas.

 

L'immunologie

Si donc les années 60-70 sont marquées par la coagulopathie de consommation, les années 70-80 seront celles de l'immunologie, sous une impulsion largement britannique (Feeney, Redman). D'étranges observations sont rapportées : la prééclampsie est moins fréquente en cas de transfusions antérieures ; surtout une prééclampsie peut apparaître après plusieurs grossesses normales s'il y a changement de procréateur. Il s'agit dès lors d'une maladie du couple et non plus simplement de l'individu. Redman montrera le premier que l'homologie des conjoints dans le HLA B (un peu plus tard ce sera le locus DR) est associée à des fausses-couches ou des prééclampsies. L'étude de la tolérance immunitaire  de la grossesse revêt alors une intensité considérable (Wegman, Voisin, Faulk, Chaouat). Un système de facilitation humorale est décrit. Il doit donc être possible de le stimuler, comme on le fait pour les transplantations rénales. Plusieurs essais de pré-immunisation de jeunes femmes par des cellules du conjoint sont réalisés, et le succès en est évident : pour une bonne centaine de jeunes femmes, après une longue série d'échecs itératifs, la grossesse que l'on n'espérait plus est enfin couronnée de succès (Beer). Las ! Le soufflé de l'immunologie retombera bien vite. Et probablement à tort : parce que l'on a voulu systématiser là où il eut été urgent de classifier.

 

Les prostaglandines

Entre temps, est apparu le fascinant système des prostaglandines. La grossesse bénéficiera très vite des progrès de la recherche dans ce domaine. Il offre à vrai dire, pour l'héritière de la "maladie sacrée", une magnifique alternative : celle de deux éléments antagonistes, celui du bien et celui du mal. Ces éléments seront donc les prostaglandines des séries E et F, supplantées plus tard par prostacycline et thromboxane. Dans les années 80, il est clairement établi que la prééclampsie comporte une activité anormalement élevée du thromboxane et une stimulation insuffisante, voire absente de la prostacycline (18). C'est  exactement l'inverse de ce qui est observé dans la grossesse normale. Ce déséquilibre offre une explication raisonnable à la vasoconstriction, aussi bien qu'à l'activation  anormale de l'hémostase, et à la symptomatologie rénale. Il ouvrira la voie à de nouveaux rêves  thérapeutiques dont nous reparlerons.

 

L'endothélium

L'endothélium ne devrait pas être évoqué ici car il n'appartient pas (encore ?) à l'histoire. Cette histoire vaut pourtant d'être résumée, car elle n’ est que la juxtaposition d'ingrédients qui étaient présents depuis le début du siècle. Il a simplement fallu la découverte relativement récente, et l'exploration, à peine en cours, des fonctions de l'endothelium vasculaire pour que les pièces soient rassemblées.

 

Rien de comparable à la prééclampsie n'a été observé en dehors de la grossesse, et de toute manière elle s'arrête avec la grossesse : il faut donc une grossesse. La pré­éclampsie apparaît dans les grossesses abdominales comme dans les autres : l'utérus lui-même n'est donc pas nécessaire. Elle apparaît aussi dans les grossesses môlaires : ce n'est pas le foetus qui est en cause. L'unique dénominateur commun est le placenta : c'est donc probablement lui qui est responsable. Le fait majeur est apporté par une équipe anglo-belge en 1975-76 (19) : la colonisation des artères spiralées du myomètre par le trophoblaste endovasculaire est absente ou très incomplète lorsqu'il doit y avoir prééclampsie. Or, ce  phénomène a lieu à la fin du premier trimestre. Le primum movens de la  prééclampsie est donc un défaut de l'insertion du placenta, et il y a un temps mort de plusieurs semaines ou mois avant qu'apparaissent les premières manifestations maternelles. Que se passe-t-il à bas bruit durant ce temps mort ? Pas grand chose que l'on ne sache : une activation des plaquettes (Redman 1976) et des autres facteurs de l'hémostase (Mac Kay 1972) avec constitution de thrombi dans le placenta (et le risque d'hématome rétroplacentaire associé), une réponse anormalement forte aux hormones pressives (particulièrement l'angiotensine, Gant 1972), un peu plus tard on saura le déséquilibre des prostaglandines, plus tard encore l'apparition de mitogènes (Roberts 1991).

 

En 1995, il est clair que toutes ces manifestations pourraient n'être que l'expression d'une souffrance endothéliale diffuse. Et les marqueurs biochimiques de cette souffrance endothéliale (fibronectine, antithrombine III...) sont présents dans le sérum. Le problème a trouvé une cohérence encourageante. Reste que le lien précis entre le trophoblaste endovasculaire et la souffrance endothéliale n'est que médiocrement fait. L'époque est aux cytokines : tout un programme !

 

Les thérapeutiques

Nous ne nous attarderons guère sur les traitements primitifs, communs à toute l'histoire de la thérapeutique : massages, effleurements, purges, positions diverses, vomitifs, puis le long règne de la saignée et d'autres méthodes définitives que rappelle Zuspan (11). Les premières tentatives appuyées sur une physiopathologie balbutiante sont diététiques. Nous l'avons vu, au régime lacté a succédé le régime désodé. Mais bien d'autres manipulations diététiques ont été tentées : les vitamines ont eu leur heure de gloire. Encore débattus de nos jours sont le calcium et les acides gras polyinsaturés.

 

Dès les premières heures de l'obstétrique moderne apparaît une réflexion empreinte de sagesse : l'éclampsie est une maladie de la grossesse, c'est celle-ci qu'il faut arrêter. L'idée est toujours vraie, et la stratégie obstétricale s'est affinée, d'autant que la pédiatrie est, elle aussi, entrée dans l'époque moderne. La régression de la mortalité maternelle et foetale liée à l'hypertension doit presque tout à la mise en place de cette stratégie. Un exemple : en 1947, Chesley publie l'issue de 301 grossesses chez des hypertendues connues ayant accouché entre 1931 et 1944(21). Il fait état de 38% de morts foetales in utero, et 4,3% de morts maternelles. Celles-ci sont pour l'essentiel de cause hémorragique ou "urémique", quelques-unes infectieuses ou liées à une hypertension "maligne". De nos jours, la mortalité foetale chez des patientes du même type oscille entre 1 et 3% suivant les séries. La mortalité maternelle n'est plus chiffrable.

 

La prééclampsie ne pouvait cependant échapper aux médicaments modernes. Depuis la fin des années 50, les diurétiques ont connu le "succès" que l'on sait. A partir des années 60, les antihypertenseurs successivement découverts ont tous été essayés avec conviction et hardiesse. Le succès n'a pas été probant : tous permettent d'abaisser la pression artérielle, mais aucun n'améliore le pronostic maternel ou foetal. Une quinzaine d'essais contrôlés de traitement antihypertenseur ont été publiés, le bilan en est désolant. Pas une mort foetale, pas une éclampsie n'ont été ainsi évitées. Depuis une dizaine d'années nous avons même appris que le fait d'abaisser la pression artérielle trop brusquement ou trop profondément est une cause directe de retard de croissance, voire de mort foetale. En bref, l'hypertension doit être respectée, tant que la vie maternelle n'est pas menacée par des chiffres extrêmes, encore les antihypertenseurs sont-ils remarquablement peu actifs dans ce cas.

 

Ce tableau peu gratifiant a encouragé la recherche de nouveaux concepts thérapeutiques, détachés du symptôme, et axés sur la seule physiopathologie. Ainsi est née l'idée du traitement préventif par l'aspirine (22). L'aspirine offre en effet une réponse théoriquement appropriée au déséquilibre entre prostacycline et thromboxane, et son effet antithrombotique est par ailleurs utilisé depuis longtemps. Ce traitement doit être entrepris dès la période de l'invasion trophoblastique, et  non pas lors de l'apparition des symptômes maternels, lorsque le placenta est déjà compromis par des lésions thrombotiques étendues. L'aspirine est aujourd'hui l'objet d'un engouement sans doute excessif, et aussi  de débats mal cadrés, suivant le caprice des études cliniques. Il ne nous appartient pas de trancher. L' aspirine, comme d'autres, attend humblement le jugement de l'histoire.

 

Conclusions

De la maladie hypertension gravidique, l'on n'a connu durant 20 siècles que la manifestation ultime et dramatique, l'éclampsie. Au temps de Bright elle est devenue une néphropathie. Il a fallu encore du temps après Bright pour lui assigner son maître symptôme, l'hypertension. Le XXème siècle nous a appris que cette maladie est diverse, mais elle reste non démembrée. Les idées physiopathologiques ont rigoureusement suivi le cours des modes. Aujourd'hui nous sommes à l'époque d'une maladie de l'endothelium (mal) reliée à une placentation déficiente. Dans ce contexte, la pression artérielle ne joue plus que le rôle de faire-valoir, de symptôme tardif et marginal, que de toute manière il vaut mieux respecter. Et Redman va jusqu'à écrire récemment : "il est peut-être temps pour les cliniciens de réaliser que la prééclampsie n'est pas fondamentalement, et peut-être pas du tout, une maladie hypertensive".

 

Bibliographie

 
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