L’anse de Henle : un tournant de la physiologie rénale
Par François Morel
Chevalier dans l'ordre national du Mérite (1968)
Officier dans l'ordre national de la Légion d'Honneur (1994)
Né à Genève (Suisse) le 22 février 1923
Carrière
Etudes scientifiques et médicales à l'Université de Genève à partir de 1941 : licence en biologie (1945) ; diplôme fédéral suisse de médecine (1947). Engagé en 1948 au Commissariat à l'énergie atomique comme médecin-biologiste puis comme ingénieur jusqu'en 1958; conseiller scientifique au CEA de 1958 à 1968. Doctorat en médecine (Genève, 1950) ; Doctorat d'état ès sciences (Faculté des sciences de Paris, 1953). Naturalisé français en 1958. Nommé maître de conférences de physiologie (stagiaire en 1958), titularisé en 1963 puis professeur sans chaire (1964) et professeur à titre personnel (1966) à la faculté des sciences de Paris. Elu professeur au Collège de France et directeur du laboratoire de physiologie cellulaire (1967-1993).
Président de l'action concertée "membranes biologiques" de la DGRST (1968-1973) ; membre puis président du Comité consultatif de la recherche (CCRST, 1981-1982) ; membre du Comité national d'évaluation des universités (CNE, 1986-1989); président du Comité d'attribution des allocations de recherches (Sciences de la vie) de 1988 à 1991. Membre titulaire de l'Académie des sciences en 1988. Elu correspondant étranger de l'Académie royale de médecine de Belgique (1994).
Publications scientifiques :
Plus de 200 articles scientifiques touchant les domaines suivants de la biologie : le métabolisme hydro-minéral, les transports ioniques, la physiologie rénale et l'endocrinologie cellulaire, parus dans des périodiques internationaux de physiologie, dont en particulier Amer. J. Physiol., Pflügers Arch., etc.
Distinctions internationales :
Doctorat honoris causa des universités de Genève (1974), Lausanne (1987), Montréal (1989) et Carol Davila de Bucarest (1992). médaille franco-britannique Louis Rapkine (1962), médaille Volhardt der Gesellschaft fur Nephrologie (1989) et médaille Pavlov de l'Académie des sciences de Russie (1994). Prix Homer Smith de la New York Heart Association (1979) ; Prix Richard Lounsbery des Académies des sciences de France et des USA (1980) ; Prix Richards de l'International Society of Nephrology (1995).
Comme celle de toute science expérimentale, l'histoire de la physiologie rénale est jalonnée par une succession d'étapes dont l'émergence a été conditionnée par des mutations soit d'ordre méthodologique, soit d'ordre conceptuel. En fait, les avancées les plus significatives sont apparues lorsque ces mutations avaient tout à la fois accru notre capacité d'acquérir des données nouvelles et apporté un cadre rationnel qui permettait de les interpréter. A titre d'exemple, nous analysons ici, à propos de l'anse de Henle, pourquoi il a été nécessaire que près d'un siècle s'écoule entre sa découverte et la compréhension de son rôle physiologique.
C'est dans le contexte du 19ème siècle - qui voit les techniques de l'anatomie microscopique se perfectionner pour aboutir à la reconnaissance de l'organisation cellulaire des tissus vivants - que J. Henle décrit, à partir de 1862 et avec une remarquable précision, la présence d'anses tubulaires pénétrant à une profondeur variable dans la médullaire du rein, puis la morphologie cellulaire de leurs branches grêles et de leur branche large ascendante (1) (Fig. 1).
Pourtant, faute de cadre conceptuel approprié, il n'était pas concevable d'assigner une fonction aux anses de Henle à cette époque où le principe même de la production d'urine par le rein opposait toujours "mécanistes" (théorie de la filtration) et "vitalistes" (théorie de la sécrétion). Il faudra attendre 50 ans pour comprendre que ces deux théories, loin de s'opposer, sont en réalité complémentaires, comme l'établira Cushny (1917, 1926) en proposant sa "théorie moderne" du fonctionnement rénal par filtration-réabsorption (2).
L'essor de la physiologie rénale "moderne"
Le mérite principal de Cushny restera d'avoir non seulement mis un terme aux controverses du passé, mais surtout d'avoir proposé une théorie unifiée et cohérente du fonctionnement rénal, même si sa conception des mécanismes physico-chimiques responsables de la réabsorption du filtrat glomérulaire par les tubules devait s'avérer erronée par la suite. Mais il ne pouvait en être autrement à une époque où nos connaissances des propriétés de perméabilité et de transport des cellules épithéliales, seules capables d'expliquer leur "activité vitale", étaient inexistantes et devaient le rester longtemps encore. Comme l'écrivit Homer Smith en 1951 : "ln principle, however the theory as a whole was very attractive to most investigators because it treated the kidney as an organ of fixed and predictable function, like muscle and nerve".
Dans ce cadre conceptuel nouveau, la physiologie rénale connut, dans les décennies qui suivirent, un essor considérable grâce à la mise au point de deux techniques intentionnellement conçues pour permettre l'étude expérimentale des fonctions glomérulaires et tubulaires.
1. En imaginant la méthode des microponctions tubulaires et en développant les microtechniques analytiques qu'elle nécessitait, Richards et col. permirent l'étude expérimentale des fonctions tubulaires qui caractérisent les principaux segments du néphron des amphibiens ; ils démontrèrent en particulier :
- a. que le fluide glomérulaire a bien la composition attendue d'un ultrafiltrat plasmatique,
- b. que les parois du tubule proximal sont perméables à l'eau, puisque l'urine tubulaire reste isotonique au plasma le long de ce segment, bien que tout le glucose et environ les 2/3 du NaCI et de l'eau filtrés y soient réabsorbés,
- c. que les parois du tubule distal, à l'inverse, sont imperméables à l'eau, puisque l'urine y devient progressivement plus diluée par suite de la réabsorption de la majeure partie du NaCI résiduel. En 1941, Walker et col. (3) réalisèrent une prouesse technique en réussissant à ponctionner du fluide tubulaire in vivo à la surface du rein des mammifères. L'analyse des échantillons obtenus (collectés presque tous le long de tubules contournés proximaux) confirma en tous points les résultats acquis chez les amphibiens.
2. Le concept de "clearance plasmatique", introduit en 1929 par Mailer, Mclntosh et Van Slyke pour exprimer le taux d'excrétion urinaire d'urée en le rapportant à sa concentration plasmatique (UV/P), a été généralisé par la suite à toute substance ultrafiltrable excrétée dans l'urine (Joliffe et Smith, 1931). Lorsque Shannon et Smith établirent en 1935 (4) que la clearance de l'inuline mesure le taux de filtration glomérulaire (Cin = GFR) chez l'homme et chez tous les mammifères, une approche nouvelle et féconde s'ouvrait à la physiologie rénale, celle des clearances comparées. Il devenait en effet possible pour toute substance (S) ultrafiltrable du sang de calculer avec précision le bilan net (Ts) de ses transferts le long des segments tubulaires en mesurant simultanément la clearance de S (Cs = [U]s x V/[P]s) et celle de l'inuline (GFR), puisque Ts = [P]s x GFR - [U]s x V. Cette approche quantitative, qui nécessite seulement de collecter les urines et des échantillons de sang artériel, présente l'avantage de laisser le rein intact et de pouvoir s'appliquer à l'homme. En contrepartie, et à l'inverse de la méthode des microponctions tubulaires, le rein y reste "une boîte noire" dont on se contente de dresser le bilan des entrées et des sorties.
L'utilisation systématique de ces deux méthodes complémentaires a permis de constituer entre les années 1930 et 1950 un corpus considérable de données expérimentales dont l'ouvrage de référence, "the kidney, structure and function in health and disease" publié par Homer Smith en 1951 (5), représente une synthèse magistrale (la bibliographie comporte 2300 références !). La rigueur et la cohérence de cet ouvrage sont d'autant plus remarquables qu'à l'époque de sa parution la nature des mécanismes qui sont à l'origine des transferts tubulaires (de réabsorption ou de sécrétion) était toujours inconnue ; on se contentait de parler de transport actif lorsqu'un flux net se produit contre le gradient chimique. Ainsi, à propos de l'excrétion tubulaire (active) du rouge phénol, H. Smith écrit: "although we are still ignorant of how energy is made available or utilized in tubular excretion (such studies are just beginning), there is in our concept of it no implication of vitalism, and the term "secretion", stripped of its aIder ambiguity, may serve as a convenient synonym for it".
Le mécanisme de concentration de l'urine selon H. Smith (1951(5))
C'est dans ce cadre conceptuel qu'il convient de rappeler comment H. Smith a analysé et interprété le mécanisme de dilution et de concentration de l'urine par le rein des mammifères (Fig. 2) Le long du tubule proximal, perméable à l'eau, la réabsorption active des composés organiques et de près des 2/3 du NaCI filtrés a tendance à abaisser la pression osmotique de l'urine primitive ; dès lors, comme l'écrit H. Smith, "it may be presumed that, in so far as time permits, water diffuses from this hypotonie urine back into the blood in consequence of the resulting difference in osmotic pressure. Further diffusion occurs in the thin segment of the loop of Henle, the function of which is now considered to be the promotion of osmotic equilibrium between the tubular urine and the blood before the urine is delivered to the distal tubule. Because water reabsorption in the proximal tubule and the thin segment is physiologically uncontrolled as far as the maintenance of water equilibrium is concerned, the writter (H. Smith, 1937) previously called it "obligatory water reabsorption".
Par opposition, la réabsorption d'eau qui se produit dans les segments distaux et terminaux du néphron a été appelée "facultative" par H. Smith, parce qu'elle est susceptible de varier dans de très larges proportions sous l'influence de l'hormone antidiurétique (ADH). En l'absence d'ADH, les segments distaux et collecteurs sont imperméables à l'eau, de sorte que l'urine se dilue le long de ces segments du fait que la plus grande partie du NaCI y est réabsorbée activement (T Nda). En présence d'ADH au contraire, les parois tubulaires deviennent perméables à l'eau, de sorte que l'urine tubulaire reste isotonique mais que son débit décroît d'autant. Cependant, pour rendre compte de l'émission par le rein des mammifères d'une urine finale hypertonique au plasma, il était nécessaire, en plus de cette réabsorption passive d'eau induite par l'ADH, (T Hd2O), de postuler l'existence d'une composante additionnelle de réabsorption d'eau qui permette d'augmenter la pression osmotique du fluide tubulaire de l'isotonicité jusqu'à l'hypertonicité de l'urine émise ; cette composante (désignée par (T Hx2O) sur la fig. 2) correspond à un transport actif d'eau, puisque le flux net d'eau se produit contre le gradient de pression osmotique. H. Smith souligne que cette composante active reste petite, en valeur absolue, au regard de la composante passive T Hd2O, et suggère qu'elle pourrait se produire dans le segment terminal du néphron (le canal collecteur).
A propos des observations de Peter en 1909(6), confirmées et étendues par Sperber en 1944 (7) qui suggéraient un rôle de l'anse de Henle dans le mécanisme de concentration de l'urine en raison de la corrélation qui existe chez les mammifères entre la longueur du segment grêle et le pouvoir de concentration du rein, H. Smith écrit (5) : "this led to the view that the urine was concentrated chiefly in the thin segment, but the thinness of the tubular epithelium in this segment has always been a difficulty in this interpretation, and more recent work indicates that the function of the thin segment is to promote osmotic equilibrium before urine is delivered to the distal segment where the final operations on water and sodium are performed". On ne pouvait être plus explicite.
Anse de Henle et concentration de l'urine par contre-courant
Dès 1942, le physico-chimiste W. Kuhn et K. Ryffel avaient avancé l'hypothèse que la production d'urine hypertonique par le rein des mammifères pourrait résulter d'un processus de concentration par contre-courant se produisant entre les branches descendantes et ascendantes des anses de Henle.
La première vérification expérimentale du bien fondé de cette conception révolutionnaire fut apportée par Wirz,
