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numéro 6

Diagnostic historique des diabètes insipide centraux autosomiaux dominants : les observations de Lacombe et de Weil

Nous ignorons tout des descendants de la famille décrite par Lacombe. Il n'en est pas toujours ainsi : Adolf Weil (12), Professeur à Heidelberg, décrit en 1884, 4 générations d'une famille avec diabète insipide à transmission autosomale dominante. Son fils, Alfred Weil (13), poursuit en 1908 l'étude de cette famille, W. Dölle (14) démontrera en 1951 la réponse antidiurétique à la vasopressine des descendants atteints de cette famille. Nous supposons que les familles décrites par Lacombe et Weil portent des mutations du gène prepro-AVP-NPII. Au moins 4 mutations différentes de ce gène ont été décrites dans d'autres familles d'origines ancestrales apparemment différentes avec diabètes insipide central autosomal dominant (11). Si donc vous suivez des familles d'origine allemande avec ce type d'affection héréditaire, obtenez une prise de sang, amplifiez le prepro-A VP­NPII par la technique de la polymérase et séquencez chaque exon, vous découvrirez ainsi une mutation ancestrale qui a passionné au moins 3 générations de médecins curieux et observateurs !

 

Diagnostic historique des diabètes insipides néphrogéniques dont la transmission est liée à celle du chromosome X

Dans le Lancet en 1892 Mcllraith (15) décrit une famille avec diabète insipide affectant 3 générations (Fig. 3A). Les mâles atteints ont une soif "extrême" et un retard mental sévère, les femmes sont faiblement polydipsiques. L'hérédité liée à l'X et le retard mental des enfants mâles atteints signent le diabète insipide néphrogénique dû à des mutations du gène de l'AVPR2 (Fig. 3B), le gène qui code pour le récepteur antidiurétique de la vasopressine. Ce syndrome poIyuro-polydipsique particulier et son mode de transmission étaient déjà connus des immigrants écossais "Ulster Scotts" débarqués du bateau "Hopewell" le 9 octobre 1761 (encadré 2) à Halifax (Canada).

 

 

Annonce de l'arrivée du bateau Hopewell en 1761. Le bateau apporte du blé, de l'orge, du lin et du chanvre. Les Ulster Scotts s'établiront dans les riches territoires agricoles "abandonnés" par les Acadiens. Ces derniers ont été déportés de leurs terres en 1755 ("Le Grand Dérangement") .

 

The Settling of Colchester Country, Nova Scotia, by New England puritans and Ulster Schotsmen

"Halifax in Nova Scotia, October 15th, Last Friday [October 9th] arrived here the Ship Hopewell of Londonderry, by whom came upwards of 200 persans for the settlement of the Province, with Colonel Alexander McNutt, who we are informed has contracted for 10,000 tons of shipping, 5,000 bushels of wheat, 5,000 bushels of barley, 5,000 bushels of potatoes, 3,000 bushels of flax seed, 300 bushels of hemp seed, with other seeds in proportion, for the use of the Irish Settlers in Nova Scotia, the ensuing Spring. The Passengers arrived here in good health, and a considerable number of them will proceed tomorrow with Colonel McNutt to view and examine the country."

Boston Gazette and Country Journal, 26th October 1761.

 

La légende, bien antérieure aux débuts de la génétique scientifique du moine Grégoire Mendel, évoque la malédiction des buveurs d'eau (The Water Orinken Curse).

Une gitane et son fils eurent soif en parcourant la campagne. Ils s'arrêtèrent au puits, devant une maison, et la gitane réclama de l'eau pour son fils. La maîtresse de maison refusa et la gitane lui jeta un sort : tous ses descendants mâles seront affligés d'une soif inextinguible. La malédiction sera transmise par les filles mais n'affligera que les garçons pour toutes les générations à venir.

 

Par la dernière phrase, le folklore relie l'anomalie héréditaire au chromosome X*, anomalie connue aujourd'hui pour correspondre à un certain type de D.I. néphrogénique. L'énorme arbre généalogique des immigrants de Nouvelle-Écosse, d'abord étudié par Bode et Crawford (16), puis reconstruit par mon laboratoire (17,18), mérite des explications supplémentaires. Bode et Crawford, deux pédiatres de l'Université Harvard ont examinés  à la fin des années 1960 une cohorte de patients avec diabète insipide néphrogénique lié à l'X. Ils ont reconstitué leur arbre généalogique et constaté qu'ils étaient tous issus d'une ancêtre commune, passagère d'un bateau d'émigrants, le "Hopewell", arrivé à Halifax en 1761. Nous avons réexaminé tous les documents généalogiques disponibles, interrogé les familles  et avons déterminé la présence d'une seule mutation ancestrale de l'AVPR2, identique chez tous les individus atteints (Fig. 4).

 

 

Le couple II(7), II(8) était sur le "Hopewell" avec les Barnhills (I(1) et I(2)), Ce couple (II(7), II(8)) perdit 3 enfants (III(12)-II(I14)) pendant la traversée, suggérant à Bode et Crawford  qu'ils étaient atteints du diabète insipide néphrogénique et qu'ils moururent de déshydratation pendant le voyage (16). Cependant, cette branche de l'arbre généalogique "Hopewell" n'est pas à l'origine des individus porteurs de diabète insipide (sous sections A, B et C) étudiés par mon laboratoire et celui de Crawford. Ainsi l'hypothèse "Hopewell" (15) qui suppose que les mâles atteints du diabète insipide néphrogénique dans l'Est du Canada sont des descendants d'une passagère du "Hopewell" (identifiée II(7) dans la figure 4A) n'a pas été confirmée par nos travaux. En effet, pour rendre compte de la prévalence du diabète insipide néphrogénique dans les sous sections A, B et C de l'arbre généalogique (Fig. 4B), il faut considérer la présence d'une transmettrice (III(9)), fille de la famille "Wilson", des émigrants d'origine écossaise dont l'arrivée a précédé celle du "Hopewell". Pour nous, l'origine génétique de la mutation W71X n'est pas II(7), cette femme qui a perdu 3 enfants mâles lors de la traversée. La mutation était présente chez d'autres passagers ou a précédé, chez ce même groupe ancestral, l'arrivée de ce bateau. Nous supposons que la mutation W71X était déjà largement prévalente chez les émigrants Ulster Scotts avant l'arrivée du "Hopewell" et n'était pas restreinte à une seule passagère et à ses 3 enfants morts pendant la traversée. Nos travaux refutent donc l'hypothèse "Hopewell". Cependant, les patients porteurs de la mutation W71X sont bien d'origine écossaise (les "Ulster-Scott") et ils constituent le plus grand groupe de patients vivants de même origine ancestrale ("effet fondateur") avec diabète insipide néphrogénique. Le diabète insipide néphrogénique lié à l'X était-il connu à Londonderry en Irlande, le port de départ du "Hopewell" ?

 

Nous ne le savons pas. Dans les "Bibles" des émigrants de Nouvelle-Écosse il est écrit que la malédiction des buveurs d'eau date de l'Irlande, atteignant déjà trois "clans". Si donc vous diagnostiquez des diabètes insipides dans la région de Londonderry en Irlande, suggérez l'hypothèse qu'ils portent la mutation W71X et, surtout, faites-moi le savoir, nous réunirons peut-être deux grandes familles de part et d'autre de l'océan !

 

A ce jour, plus de 63 mutations différentes de l'AVPR2 (Fig. 3B) ont été décrites chez plus de 90 familles d'origines ancestrales différentes avec diabète néphrogénique (11). De toutes ces mutations seuls les "Ulsters Scotts" portent la mutation W71X (l'acide aminé tryptophane - W - en position 71 est remplacé par un codon stop - X-).

 

Epilogue : génétique de l'aquaporine II

Des diabètes insipides néphrogéniques résistant à la vasopressine aussi sévères chez les hommes que chez les femmes ont été décrits et des mesures de second messager (AMP cyclique) ont permis de suspecter la responsabilité d'un défaut post-récepteur. Ces cas rares sont dus à des mutations du gène de l'aquaporine II, le canal à l'eau du tubule collecteur. La transmission génétique est autosomale récessive (Fig. 5) (19,20).

 

 

Conclusions

La génétique moléculaire des diabètes insipides est donc, au départ, le résultat de l'observation minutieuse d'arbres généalogiques et de l'observation de la ségrégaton des phénotypes. Ces arbres généalogiques ont contribué au classement des cas en des groupes homogènes où toutes les étapes du transfert tubulaire de l'eau ont été explorées. Ces arbres généalogiques nous ont permis de regarder l'histoire du meunier de Chatellenaut (sans doute, diabète insipide central autosomal dominant seconde à une

mutation du prepro-AVP-NPm et celle des enfants débiles décrits par McIlraith (probablement diabète insipide néphrogénique lié à l'X secondaire à une mutation de l'AVPR2). Les liens serrés entre la génétique et l'histoire des populations dépassent lar-gement les exemples ponctuels que j'ai utilisé pour décrire la généalogie et la physio-pathologie des diabètes insipides. Une étude monumentale qui réunit la génétique, l'archéologie, la géographie, la génétique et l'histoire vient d'être publiée en 1994 (21) et deux ouvrages de langue française (22,23) sont une excellente introduction à la contribution encyclopédique de Cavalli-Sforza.

 

Bibliographie

 
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