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numéro 6

Fièvre méditerranéenne familiale

de la maladie périodique au bras court du chromosome 16

Par Jean-Philippe Méry

Né en 1929, interne des hôpitaux de Paris en 1953. Assistant des professeurs J. Hamburger (1960-1966) et G. Richet (1967-1977). Chef du service de néphrologie du centre hospitalo-universitaire Xavier Bichat depuis 1980. Président de la Société de néphrologie (1989-1991 ). S'est intéressé à la fièvre méditérranéenne familiale depuis 1962.

 

La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une affection héréditaire à transmission autosomique récessive, fréquente dans certains groupes ethniques bien définis. Elle affecte les sujets d'origine méditerranéenne, principalement les juifs sépharades et les Arméniens et, avec une moindre fréquence, les Turcs et les Arabes. Comme on le sait, elle est caractérisée par la survenue, le plus souvent dès l'enfance ou l'adolescence, d'accès fébriles récidivants, spontanément résolutifs en quelques jours, qui s'accompagnent de signes inflammatoires articulaires, péritonéaux et/ou pleuraux. En l'absence d'anomalies biologiques spécifiques, le diagnostic ne peut actuellement se fonder que sur l'analyse des manifestations cliniques. On sait également que l'éventuelle apparition d'une amylose rénale faisait de la FMF une affection potentiellement létale avant que les méthodes d'épuration extrarénale aient permis de prolonger la vie des patients ayant une insuffisance rénale terminale et surtout avant qu'ait été démontré qu'un traitement continu par la colchicine en modifiait radicalement le pronostic grâce à son action préventive vis-à-vis de l'amylose.

Le gène de la FMF n'a pas encore été localisé avec précision et la protéine mutée n'est pas encore identifiée.

 

Le terme de fièvre méditerranéenne familiale a été proposé pour la première fois en 1958 par des médecins du Tel Hashomer Hospital de Tel-Aviv (22). Cette dénomination a depuis prévalu dans la littérature internationale et a remplacé les diverses appellations sous lesquelles l'affection avait été antérieurement décrite, notamment celle de maladie périodique qui n'est plus actuellement utilisée qu'en France.

 

Il est habituel d'attribuer les premières descriptions de la FMF aux publications de Siegal en 1945(55) et de Reimann en 1948 (44). Cette assertion mérite toutefois d'être nuancée. En effet, si ces auteurs ont donné ultérieurement une description relativement précise de l'affection, ses principaux caractères, et notamment le fait qu'elle survenait de manière prépondérante dans certains groupes ethniques n'étaient pas décrits dans aucune de ces publications. Si Siegal avait décrit, sous le nom de "Benign paroxysmal peritonitis", les manifestations abdominales et leur survenue par accès récurrents accompagnés de fièvre, il passait sous silence les autres manifestations inflammatoires aiguës et attribuait aux péritonites récidivantes une origine allergique. Quant à Reimann, il avait décrit, sous le nom de "Periodic disease" des syndromes très divers dont le seul point commun était de se répéter à intervalles variables et seules certaines de ses observations correspondaient peut-être à d'authentiques cas de FMF. De plus, ces publications n'apportaient guère plus de précisions que d'autres plus anciennes. Aussi, peut-on, en fait, considérer que le cas princeps de FMF - dont il est précisé qu'il affectait une jeune fille juive - a été rapporté par Janeway et Mosenthal en 1908 (25). Alt et Barker en 1930 (2), Althausen et coll. en 1937 (3) ont ensuite rapporté les premiers cas de FMF chez des Arméniens.

 

Ce n'est toutefois qu'à partir de 1949 et des premières années de la décennie 1950 que la FMF a été réellement individualisée et que les premières descriptions précises en ont été données. Les connaissances sur cette affection ayant depuis considérablement progressé, il nous a paru intéressant de retracer brièvement l'histoire de la FMF dans les 5 dernières décennies.

             

De la fin des années 40 au début des années 70 : l'histoire de la FMF avant la colchicine

Siegal, dans une deuxième publication datant de 1949 (56), a été le premier à souligner que tous les cas de FMF rapportés jusqu'alors affectaient des Juifs ou des Arméniens et que des cas familiaux existaient. Ce sont toutefois dans plusieurs publications échelonnées entre 1951 et 1974 [celles de Cattan de Mamou (8, 30-33) et de Siguier (58) en France et surtout celles des médecins du Tel Hashomer Hospital (7, 17, 22, 23, 59, 6O) en Israël pour les Juifs sépharades, celles de Reimann (45), de Khachadurian et Armenian (26) et de Schwabe et Peters (49) pour les Arméniens] que sont décrites avec précision l'épidémiologie et la symptomatologie de l'affection tant en ce qui concerne ses manifestations paroxystiques que l'amylose rénale qui peut  la compliquer.

 

Seuls les accès paroxystiques avec leurs manifestations fébriles, abdominales et articulaires, isolées ou associées de manière variable, avaient été décrits avant que Cattan et Mamou montrent en 1951 que la FMF, jusqu'alors considérée comme une affection invalidante et particulièrement pénible en raison de la répétition d'accès paroxystiques dont aucun traitement ne parvenait à empêcher la répétition, mais bénigne, pouvait se compliquer d'une néphropathie chronique évoluant vers la mort en raison d'une insuffisance rénale inexorablement progressive (8).

 

Quatre ans plus tard, en 1955, Mamou rapportait que l'autopsie d'un jeune Juif Tunisien mort d'insuffisance rénale avait révélé l'existence d'une amylose diffuse atteignant notamment les reins (30). Les études ultérieures ayant confirmé que les néphropathies de la FMF étaient des néphropathies amyloïdes (33-35, 60) (Fig. 1) et montré la fréquence de l'amylose dans certains groupes ethniques (11,60), la FMF entrait dès lors dans le champ de la néphrologie.

 

 

On peut ainsi résumer les principales notions acquises entre 1949 et 1972, notions qui n'ont pas été remises en questions ultérieurement (12, 37, 62, 63).

 

1. La FMF survient de manière prépondérante chez les sujets originaires du bassin méditerranéen et tout particulièrement chez les membres de deux groupes d'origines ethniques différentes : les Juifs sépharades d'une part, les Arméniens d'autre part. Ainsi que nous l'avons dit plus haut, c'est ce caractère qui a justifié le choix du terme de fièvre méditerranéenne familiale par les auteurs Israéliens et a conduit à abandonner le terme de maladie périodique, et cela d'autant plus que la répétition des accès paroxystiques n'a en fait aucune périodicité, ceux-ci survenant à des intervalles extrêmement variables aussi bien d'un malade à un autre que chez un même malade. C'est dans la communauté arménienne vivant au Liban où elle est connue sous le nom de "Armenian disease", que l'affection a été décrite par Reimann (46).

 

Les Juifs sépharades et les Arméniens ne sont pas seuls sujets originaires du bassin méditerranéen à être atteints de la FMF. Celle-ci peut également affecter les Turcs (14, 39, 40) et les Arabes (4, 46). Elle peut aussi affecter, bien que plus rarement, les juifs ashkénazes 1 (13, 57).

 

2. la FMF est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive. Cette notion, mise en évidence pour la première fois par Sohar et coll. en 1961 (59) a été ultérieurement mise en doute par certains auteurs sur la foi de quelques observations évoquant une transmission autosomique dominante. Elle a toutefois été confirmée par des études récentes (47, 51, 52) et il existe actuellement un consensus en faveur d'une transmission récessive.

 

3. la prévalence de l'amylose est très différente dans les divers groupes ethniques affectés par la FMF. C'est ainsi qu'elle est particulièrement élevée chez les juifs sépharades (42, 60) alors qu'elle est très rare chez les Arméniens (26, 49) et chez les juifs ashkénazes (42, 57). Sa forte prévalence chez les juifs originaires d'Afrique du Nord explique le nombre élevé  de cas de FMF avec amylose observés en France. Sa prévalence chez les Turcs  est intermédiaire entre celles observées chez les juifs sépharades et chez les Arméniens (Tableau ci-dessous).

 

 

4. De même que les accès paroxystiques, l'amylose est génétiquement déterminée. Toutefois, ces deux caractères phénotypiques évoluent de manière indépendante et, contrairement à ce qui s'observe dans les amyloses secondaires compliquant des affections inflammatoires chroniques, la survenue de l'amylose au cours de la FMF apparaît indépendante aussi bien de l'ancienneté que de la fréquence et de la sévérité des accès aigus paroxystiques (7, 23). Cette notion a conduit les auteurs israéliens à faire l'hypothèse que l'amylose et les accès paroxystiques étaient deux expressions phénotypiques indépendantes, de pénétrance variable, d'un seul gène pléiotropique (23) et à décrire deux phénotypes différents de l'affection : le phénotype l, de loin le plus fréquent, dans lequel les accès paroxystiques précèdent l'apparition de l'amylose et le phénotype Il dans lequel l’amylose précède les manifestations inflammatoires et peut même être la seule manifestation de l'affection (7).

 

5. l'amylose de la FMF est une amylose AA. La seule variété biochimique connue d'amylose était l'amylose AL (dans laquelle les fibrilles sont constituées de la région variable de chaînes légères monoclonales d'immunoglobulines) lorsque deux groupes de chercheurs indépendants ont montré au début des années 1970 que les fibrilles amyloïdes isolées à partir du foie et de la rate de patients atteints d'amylose secondaire étaient constituées d'une protéine jusqu'alors inconnue et n'ayant aucune parenté de structure avec les immunoglobulines (6, 16, 41). Benditt et Eriksen (6) ont donné en 1971 le nom de protéine A à cette nouvelle protéine et les amyloses dont les fibriIles sont constituées de cette protéine [protéine A ou AA (Amyloid A protein)] sont depuis nommées amyloses AA. Levin et coll. ont montré en 1972 que l'amylose de la FMF était également une amylose AA (27). On peut noter qu'une autre variété d'amylose AA héréditaire existe, celle du syndrome de Muckle-Wells dont la transmission, comme dans toutes les amyloses héréditaires autres que celle de la FMF, est autosomique dominante (20).

 

6. L'amylose rénale, est la localisation la plus fréquente et la plus précoce d'une amylose systémique. Elle apparaît en règle tôt dans la vie des sujets atteints de FMF, souvent dans la deuxième enfance ou l'adolescence. Elle passe par plusieurs stades évolutifs successifs : protéinurie non néphrotique, syndrome néphrotique sans insuffisance rénale puis insuffisance rénale progressant en quelques années jusqu'à son stade terminal (23). L'insuffisance rénale était la seule cause de mort au cours de la FMF avant les possibilités thérapeutiques offertes par l'hémodialyse et la transplantation rénale (5, 38). Celle-ci survenait le plus souvent chez des sujets jeunes : 72% des 83 Juifs sépharades morts d'insuffisance rénale étudiés par Gafni et coll. en 1968 étaient morts avant l'âge de 30 ans (16). Si l'autopsie de ces patients montrait le caractère systémique des dépôts amyloïdes, présents non seulement dans de nombreux organes mais égaIement dans la paroi de la plupart des artérioles de l'organisme (34), les localisations extrarénales demeuraient en règle asymptomatiques jusqu'à la mort entraînée par l'insuffisance rénale (60).

 

 

La gravité pronostique que revêtait l'amylose rénale dans les années 1970 - avant l'utilisation de la colchicine - est illustrée par une étude de Pras et coll. montrant que dans un groupe ethnique donné une corrélation inverse existe entre la prévalence de l'amylose et le nombre de patients survivant après 40 ans (42) (Tableau ci-dessus).

 

7. La prolongation par les méthodes d'épuration extra-rénale et la transplantation rénale de la vie des malades atteints de FMF permet aux localisations extra-rénales de l'amylose de progresser et de devenir symptomatiques. Il en est notamment ainsi des locations intestinales, nerveuses et surtout cardiaques. L'amylose cardiaque, responsable d'une défaillance myocardique sévère et rebelle au traitement qui apparaît après quelques années d'hémodialyse, était avant l'ère de la colchicine un des principaux facteurs de mortalité des malades hémodialysés dont elle réduisait considérablement l'espérance de vie. C'est ainsi que 3 des 9 malades hémodialysés dont nous avons rapporté l'observation avec F. Mignon en 1981 étaient morts d'amylose cardiaque après un temps moyen passé en dialyse de 44 mois (38). L'autopsie de 2 d'entre eux avait montré que des dépôts amyloïdes étaient présents dans la quasi totalité des organes, notamment dans la paroi des artères myocardiques (Fig. 2). L'amylose cardiaque peut également être responsable de la mort de malades ayant reçu un transplant rénal (24). Une amylose peut également se développer dans un rein transplanté. Elle y évolue le plus souvent lentement, pouvant ne pas compromettre la fonction du greffon pendant une durée prolongée (24).

 

 

 
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