champ recherche
livres
commission transplantation
numéro 6

  

De 1972 à nos jours : l'ère thérapeutique, les années colchicine

Une nouvelle ère, qui voit le pronostic de l'affection radicalement modifié, s'ouvre en 1972 dans l'histoire de la FMF après que Goldfinger dans une lettre à l'éditeur du New England Journal of Medicine ait rapporté qu'un traitement continu par la colchicine avait été suivi de la disparition quasi complète des accès fébriles chez 5 malades atteints de FMF (18). Peu après, 3 essais contrôlés menés en double insu en Israël 1661 et aux USA (10, 19) confirmaient l'effet prophylactique de la colchicine vis-à-vis des manifestations paroxystiques de la maladie. Dès lors, un traitement continu par la colchicine était systématiquement prescrit à tous les malades atteints de FMF suivis par les médecins du Tel Hashomer Hospital. Un tel traitement prévient la survenue des accès fébriles chez au moins 95 % des patients, quel que soit leur âge (63, 65).

 

Fait plus important encore, ces mêmes auteurs ont montré que la colchicine, donnée de manière continue à la dose quotidienne de 1 à 2 mg, prévient l'apparition d'une amylose rénale chez la quasi totalité des malades : parmi 960 patients qui n'avaient pas de protéinurie au moment de l'institution du traitement et qui ont été suivis pendant une période allant de 4 à 11 ans, une protéinurie n'est apparue que chez 4 de 906 malades compliants alors qu'elle est apparue chez 16 de 54 malades n'ayant pas suivi le traitement prescrit (65). Le taux cumulatif de protéinurie n'était que de 1,7% à 11 ans chez les malades compliants alors qu'il était de 48,9% à 9 ans chez les malades non compliants (Fig. 3). Zemer et coll. ont souligné que la colchicine prévient l'apparition d'une amylose même chez les quelques malades dont les accès fébriles ne répondent pas à la colchicine (64, 65).

 

Aussi dès 1986, Zemer et coll. (65) énonçaient-ils des recommandations qui demeurent valables aujourd'hui : "Ia prévention de l'amylose étant le but du traitement de la FMF, nous recommandons de traiter par la colchicine tous les malades qui en sont atteints quel que soit leur âge, y compris ceux dont les manifestations paroxystiques résistent au traitement.

 

Etant donné le caractère systémique de l'amylose, la colchicine doit être administrée chez tous les malades ayant une amylose rénale, y compris chez ceux qui sont dialysés et transplantés, dans le but de prévenir l'apparition d'amylose dans d'autres organes que les reins ainsi que dans le transplant rénal".

 

 

Il est possible que l'administration de colchicine retarde ou même prévienne totalement l'apparition d'amylose dans un transplant rénal. Plusieurs observations montrent toutefois qu'une amylose du transplant peut apparaître chez des malades ayant été traités de manière continue par la colchicine depuis la transplantation (28, 50, 61).

 

L'efficacité de la colchicine vis-à-vis d'une amylose rénale déjà constituée lorsque le traitement est institué - situation heureusement de moins en moins fréquente actuellement - est plus incertaine (65). Elle dépend du stade de la néphropathie amyloïde : des résultats favorables peuvent être observés lorsque le traitement est institué au stade de protéinurie non néphrotique ou de syndrome néphrotique sans insuffisance rénale(29) (Tableau ci-dessous). On ne dispose toutefois pas dans ces cas de documents histologiques permettant d'évaluer l'évolution des dépôts amyloïdes alors que l'on sait qu'il n'y a pas de parallélisme entre l'atteinte histologique et son expression clinique (36).

 

 

La décennie 1990 : les apports de la génétique moléculaire

Le gène de la FMF, appelé MEF, n'est pas encore identifié. Les possibilités offertes par la génétique inverse (positional cloning) pour identifier un gène lorsque son produit n'est pas connu ont toutefois permis à plusieurs équipes de localiser MEF sur le bras court du chromosome 16 (16p), chromosome cher aux néphrologues puisqu'y est égaIement situé PKD1, le gène de la forme la plus fréquente de polykystose rénale de l'adulte.

 

En raison du caractère inflammatoire des principales manifestations de la maladie, une équipe israélo-américaine, composée de chercheurs du Helier Institute du Tel Hashomer Hospital et du NIH, a cherché s'il existait une liaison de la FMF avec les gènes de différentes protéines - parmi lesquelles la SAA, précurseur sérique de la protéine AA - impliquée dans la réaction inflammatoire aiguë, sans qu'aucune liaison n'ait pu être mise en évidence (21).

 

L'absence de liaison avec les gènes de la SAA et de la SAP (protéine présente, en association avec la protéine fibrillaire amyloïde spécifique, dans tous les dépôts amyloïdes quelle qu'en soit la variété biochimique) a également été démontrée (48, 53). C'est dans un second temps, en 1992, que l'équipe israélo­américaine citée ci-dessus a localisé le gène responsable de la FMF chez les Juifs non ashkénazes dans la région télomérique de 16p, son locus paraissant relativement peu distant de celui de l'alpha-globine (43).

 

Une deuxième équipe, israélo-américaine elle aussi, a peu après confirmé la localisation de MEF dans la région télomérique du bras court du chromosome 16 non seulement chez les Juifs non ashkénazes mais égaIement chez les Arméniens (54).

 

On peut noter que les gènes codant pour les sous-unités alpha de plusieurs récepteurs de surface d'adhésion des leucocytes (intégrines) sont égaIement situés dans la région distale de 16p. L'hypothèse a été émise que la mutation d'un de ces gènes (ou d'un gène proche de ceux-ci mais non encore cloné) aurait pour résultat une hyperadhésion leucocytaire qui pourrait elle-même jouer un rôle dans l'apparition des manifestations paroxystiques de la FMF (54).

 

Le gène du récepteur de l'interleukine-4 (lL4R) est également situé dans la même région de 16p, ce qui a conduit à faire l'hypothèse que la FMF pourrait être la conséquence d'une anomalie du récepteur d'une autre cytokine, ces protéines jouant, comme on le sait, un rôle majeur dans les processus inflammatoires (43).

 

La situation précise de MEF sur le chromosome 16 n'est pas encore connue (1, 15, 43, 54). Toutefois, l'identification de marqueurs très proches du gène rend probable la possibilité de disposer dans un avis proche d'un diagnostic génotypique indirect.

Le clonage de MEF qui suivra l'identification de sa localisation exacte permettra ensuite d'isoler la protéine en cause puis d'en préciser la fonction et par là même de progresser dans la connaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la FMF.

 

L'identification de MEF permettra de porter avec certitude le diagnostic de FMF aussi bien dans les formes atypiques de l'affection dont il est souvent difficile d'affirmer le diagnostic sur les seules données cliniques que dans les rares cas de syndrome ressemblant à la FMF mais apparaissant dans des populations habituellement épargnées. Elle permettra aussi d'établir si les deux phénotypes de la FMF et les rares formes dans lesquelles l'affection a apparemment un mode de transmission dominant témoignent ou non d'une hétérogénéité génétique.

 

Les observations de Shohat et coll. montrant que le gène de la FMF est situé sur le chromosome 16 aussi bien chez les Arméniens chez lesquels la prévalence de l'amylose est très faible que chez les Juifs non ashkénases chez lesquels elle est élevée plaident contre une telle hétérogénéité (54). Il deviendra également possible de diagnostiquer un phénotype Il chez des germains de sujets ayant le phénotype I et ainsi de les traiter précocement par la colchicine dans le but d'éviter l'apparition de l'amylose.

 

On peut actuellement considérer que, grâce aux apports de la biologie moléculaire qui a fait effectuer à la Médecine un saut vertigineux vers le Futur, de telles possibilités qui auraient paru il y a encore quelques années appartenir à la "Néphrologie - ou mieux à la Médecine ­ de Demain" ressortissent en fait à la "Médecine d'Aujourd'hui". Un autre champ d'investigations demeure ouvert : celui des mécanismes par lesquels la colchicine prévient l'apparition de l'amylose, mécanismes qui ne sont pas élucidés à ce jour.

 

Bibliographie

 
OK
effacer
plus
OK
effacer
plus
OK
effacer
plus
Comprare Cialis 5 mg a buon prezzo Effetti collaterali del Cialis 5 mg Acquisto Cialis 20mg online Prezzo di Cialis originale in Svizzera Viagra senza ricetta effetti collaterali Acquista Cialis generico 10mg Viagra in vendita in farmacia online Offerta Cialis 5mg Comprar Reduslim por internet Comprare Spedra Avanafil senza ricetta online Dove comprare il Viagra in Svizzera Cialis efectos secundarios Viagra Contrareembolso sin receta Cuánto cuesta el Cialis 5 mg Viagra Cialis 5 mg efectos secundarios leves Reduslim comprar en línea Medicamentos para la Disfuncion Erectil tadalafilo sin receta avanafil prezzo cialis 20 mg prezzo cialis effetti benefici cialis 10 mg Reduslim Kaufen buy cialis or generic tadalafil